Trong khuôn khổ Hội Ðồng Giám Mục Miền Nam Việt Nam, Ngài là Chủ Tịch Ủy Ban Công Lý và Hòa Bình, rồi Chủ tịch Ủy Ban Truyền thông xã hội; Chủ tịch Ủy Ban phát Triển Việt Nam; đảm trách hoạt động của cớ quan lo cho các người di tản từ các vùng chiến tranh về vùng an toàn. Ngài là một trong những Giám mục thành lập Ðài Phát thánh công giáo "Chân Lý Á Châu" (Veritas Asia, Manila). Ngài đã nhiều lần tham dự các khóa họp của Liên Hội Ðồng Giám mục Á Châu (F.A.B.C.). Ngài được chọn làm cố vấn Hội Ðồng Tòa Thánh về Giáo dân từ năm 1971-1975. Và trong những lần đi họp Hội Ðồng này, Ngài đã có dịp gặp Ðức Giáo hoàng đương kim Gioan Phaolô II, lúc đó là Tổng Giám mục của Giáo phận Cracovia (Ba Lan), để học hỏi các kinh nghiệm mục vụ trong những giai đoạn khó khăn dưới chế độ cộng sản ở Ba Lan. Ngài cũng được bổ nhiệm làm cố vấn, rồi thành viên của Bộ Truyền giảng Tin mừng cho các Dân tộc; thành viên của Bộ Phụng Tự và Kỷ luật Bí tích.

Ngày 24.04.1975, Ðức Thánh Cha Phaolô VI đã bổ nhiệm Ngài làm Giám mục Phó với quyền kế vị Tổng Giáo phận Sàigon, và thăng chức Tổng Giám mục hiệu tòa Vadesi. Ngày 12.05.1975, ngài về Sài Gòn nhận nhiệm sở nhưng chính quyền Cộng sản trong một thông báo ngày 27.06.1975 cho biết họ không chấp thuận Ðức TGM Nguyễn Văn Thuận ở Sài Gòn. Ngày 01.07.1975, chính quyền Cộng sản thành phố tiếp tục gửi văn thư yêu cầu ngài trở lại Nha Trang là nơi ngài ở trước đây. Nhưng ngài cương quyết không chịu vì đã được sự bổ nhiệm của Toà Thánh và hơn nữa Toà Giám mục Nha Trang lúc bấy giờ đã có vị chủ chăn mới là Ðức Cha Phaolô Nguyễn Văn Hoà. Cuối cùng vào ngày 15.08.1975, Lễ Ðức Mẹ Linh Hồn Và Xác Lên Trời, Ngài đã bị bắt đưa về họ đạo Cây Vông thuộc Giáo phận Nha Trang, sau đó là Nhà tù Nha Trang, Phú Khánh, nhà tù Thủ Ðức, rồi được đưa ra Bắc Việt.

Ngài sống trong lao tù 13 năm, trong đó 9 năm biệt giam, trong các trại giam Vĩnh Quảng (núi Vĩnh phú), nhà giam của Công an thành phố Hà Nội, rồi bị quản thúc tại Giang xá. Trong năm tù thứ nhất 1976, Ngài đã viết cuốn "Ðường Hy Vọng." Cuốn sách này được Ngài coi là di chúc tinh thần của Ngài gửi tới mọi người công giáo Việt Nam trong và ngoài nước. Sau khi nghe những bài giảng trong đó có những chứng tá về những năm tù ngục của Ðức Hồng Y Phanxicô Xaviê Nguyễn Văn Thuận trong tuần tĩnh tâm Mùa Chay của Giáo triều Rôma năm 2000, Ðức Thánh Cha Gioan Phaolô II đã có cảm nghĩ như sau trong thư gửi cho Ðức Hồng Y, ngày 18-3-2000: "Tôi đã ước mong rằng trong năm Ðại toàn xá này, có một chỗ đặc biệt được dành cho chứng tá của những người ‘đã chịu đau khổ vì đức tin, đã trả bằng máu sự gắn bó của họ đối với Chúa Kitô và Giáo hội, hoặc chịu đựng những năm thật dài cảnh tù ngục và thiếu thốn đủ loại’."

Ngày 21 tháng 11 năm 1988, lễ Ðức Mẹ dâng mình trong Ðền thánh, Ngài được thả tự do và được đưa về cư trú tại Tòa Tổng Giám Mục Hà Nội, nhưng không được phép thi hành công việc mục vụ. Sau đó Ngài được phép đi thăm Ông Bà Cố tại Sydney, Australia, đi Rôma triều yết Ðức Thánh Cha Gioan Phaolô II, rồi trở về Hà Nội.

Năm 1991 Ngài được phép ra nước ngoài và sau đó không được phép trở về Việt Nam. Từ đây Ngài sống cuộc đời lưu vong, nhưng Ngài luôn hiện diện với Giáo hội tại Việt Nam và quê hương Việt Nam. Ngài luôn lo lắng giúp đỡ các công tác xã hội, như các trại phong cùi, các công tác bác ái từ thiện, các công trình nghiên cứu và phổ biến văn hóa Việt Nam và Văn hóa Công giáo Việt Nam, việc trùng tu và xây cất các thánh đường, việc huấn luyện các chủng sinh và giáo dân, theo khả năng Ngài có thể. Trước mọi đau khổ và bách hại bản thân và Giáo hội, Ngài luôn sống và rao giảng sự tha thứ và hòa giải.

Trong thời gian ở ngoại quốc, Ngài đã được mời đi giảng và thuyết trình ở nhiều nơi và cho nhiều giới khác nhau, như tại nhà thờ chính tòa Paris trong một Mùa Chay, hoặc nói chuyện tại các Ðại học công giáo trên thế giới; tại Mễ tây cơ vào tháng 5 năm 1998 cho hơn 50.000 giới trẻ. Ngài cũng được mời giảng vài lần ở Ðại hội Thánh Mẫu ở Missouri qui tụ khoảng 50.000 giáo dân Việt Nam, nói chuyện tại Ðại hội Giáo lý Công Giáo Los Angeles trước hàng chục ngàn người. Ngày 11 tháng 5 năm 1996, Ngài lãnh bằng tiến sĩ danh dự tại Ðại học Dòng Tên ở New Orleans, Louisiana, Hoa Kỳ. Bộ Truyền giáo cũng ủy thác cho Ngài thi hành các cuộc thăm viếng và kiểm tra các chủng viện tại một số nước ở Phi Châu.

Ngài cũng nhận được những huy chương để đề cao cuộc sống chứng tá, hoạt động kiến tạo hòa bình của Ngài. Ngày 9 tháng 6 năm 1999, Chính Phủ Pháp đã trao tặng Ngài huy chương "Commandeur de l’Ordre National du Mérite" (tại Tòa Ðại sứ Pháp bên cạnh Tòa thánh). Ngày 12 tháng 12 năm 2000, tại Tòa Thị chính Rôma, Hội "Cùng nhau xây dựng hòa bình" đã trao tặng huy chương cho Ngài. Tại Torino, ngày 20 tháng 10 năm 2001, Ngài lãnh giải hòa bình do tổ chức SERMIG - Hiệp Hội Truyền Giáo của Giới Trẻ. Sau cùng, ngày 9 tháng 12 năm 2001, Trung tâm Nghiên cứu G. Donati đã trao tặng Ngài giải thưởng hòa bình năm 2001.

Ngày 24 tháng 11 năm 1994 Ðức Thánh Cha đã bổ nhiệm Ngài làm Phó Chủ tịch Hội Ðồng Tòa Thánh "Công lý và Hòa Bình" và sau đó vào ngày 24 tháng 6 năm 1998, Ngài được bổ nhiệm làm chủ tịch Hội đồng này, thay thế Ðức Hồng Y Roger Etchegaray, nghỉ hưu. Ngài giữ chức vụ Chủ tịch cho tới ngày nay.

Mùa Chay năm 2000, Ngài được Ðức Thánh Cha Gioan Phaolô II mời giảng cấm phòng cho các viên chức tại Giáo triều Rôma, bắt đầu thiên niên kỷ thứ III. Ðức Thánh Cha noí với Ðức Hồng Y Thuận: "Năm đầu tiên của Ngàn Năm thứ ba, một người Việt Nam sẽ giảng tuần Tĩnh tâm cho Giáo Triều Rôma." Rồi Ðức Thánh Cha nói tiếp: "Hãy kể lại cho chúng tôi những chứng tá của Ðức Cha." Trong dịp này, sau khi được Ðức Thánh Cha tiếp riêng và tặng một chén lễ, Ðức Hồng Y Thuận đã nói như sau: "Cách đây 24 năm, khi cử hành Thánh lễ với 3 giọt rượu và một giọt nước trong lòng bàn tay, tôi không bao giờ tưởng tượng, ngày hôm nay Ðức Thánh Cha tặng tôi một chén lễ mạ vàng. Thiên Chúa thật cao cả và Tình thương của Ngài cũng cao cả" (Chứng Nhân Hy Vọng, tr. 12.13).

Ngày 21 tháng 2 năm 2001 trong cuộc họp mật viên các Hồng Y, Ðức Thánh Cha Gioan Phaolô II đã trao mũ Hồng Y cho Ngài và đặt Ngài làm Hồng Y Phó tế, hiệu tòa Nhà thờ Santa Maria della Scala (Ðức Mẹ tại các bậc thang). Nhà thờ này do các Cha dòng Ðức Mẹ Núi Camêlô coi sóc, nằm tại vùng Trastevere, Rôma. Trong dịp này, báo chí thế giới đều đồn đãi rằng Ðức Hồng y Phanxicô Xaviê là một trong ứng viên Giáo hoàng sáng giá nhất của các nước nghèo thuộc Thế giới thứ Ba.

Trở thành một nhân vật cao cấp trong giáo triều Rôma và được trao mũ đỏ cùng với những lời chúc tụng khen ngợi của nhiều người, Ðức Hồng Y Phanxicô Xaviê không lấy đó làm kiêu ngạo nhưng cảm thấy trước một thử thách lớn lao đang chờ đợi Ngài. Trong một cuộc tâm sự với một giám mục tại Việt Nam, Ngài đã cho biết điều đó vì Ngài nghiệm thấy một điều gì tương tự như trường hợp năm 1975 khi Ngài được Toà Thánh bổ nhiệm Ngài vào chức vị Tổng Giám mục Phó Sài Gòn, một chức vụ đầy vinh dự nhưng cũng để lại nhiều đau thương sau đó với những năm tháng tù đày. Quả thật, Ðức Hồng Y Nguyễn Văn Thuận đã phải chống trả với cơn ung thư đang giai đoạn hoành hành. Ðúng ra, sau thời gian bị cầm tù, Ngài đã bị giải phẫu 7 lần, trong đó có ba lần suýt chết vì nhiễm trùng. Chỉ có hơn 2 tháng sau khi được phong Hồng Y, ngày 17.04.2001 Ngài đã được đưa vào một bệnh viện ở Boston, Hoa Kỳ, để chữa bệnh ung thư.

Tháng 4 năm 2002, ngài về thăm Bà Cố Nguyễn Văn Ấm ở Sydney, Úc, cùng với gia đình và thân hữu mừng thọ mẹ được 100 tuổi. Trong dịp này Ðức Thánh Cha Gioan Phaolô II đã trao tặng Bà Cố Ðệ nhất đẳng bội tinh Huân chương Thánh Sylvester. Ðây là lần cuối cùng Ðức Hồng y gặp mẹ mình.

Vào ngày 08.05.2002, Ðức Hồng y được đưa đi giải phẫu tại Trung tâm nghiên cứu về ung thư, Milano (Bắc Italia), vì khối u ung thư tiếp tục lan. Ngài trở bệnh nặng từ đầu tháng 6 năm 2002 và được đưa vào cấp cứu tại Bệnh Viện Agostino Gemelli thuộc Ðại học Công giáo Thánh Tâm, Rôma. Biết rằng không thể làm gì hơn, các bác sĩ đã đề nghị đưa ngài về Bệnh viện Piô XI để tiếp tục an dưỡng.

Trong thời gian nằm bệnh viện, mặc dầu yếu sức và đau đớn, không ăn được, không ngủ được, Ðức Hồng y vẫn luôn tỏ ra lạc quan, lúc nào củng cố gắng nở nụ cười. Gia đình ngài tại Úc đã gửi người qua thăm viếng, săn sóc. Ðức Thánh Cha vẫn thường xuyên gửi người đến thăm hỏi. Các linh mục tu sĩ Việt Nam theo học hay làm việc tại Rôma vẫn đến ghé thăm liên tục.

Chiều Chúa nhật 16.9.2002, lúc 6 giờ chiều, ngài đã được Chúa gọi về hưởng vinh phúc trên trời qua bao nhiêu năm làm đồ đệ trung kiên trên dương thế.

Sau khi tin ngài qua đời được loan báo, nhiều người Việt Nam trên khắp thế giới, Công giáo cũng như không Công giáo, thương tiếc cho một người con anh dũng của Hội Thánh và Quê hương Việt Nam. Khắp nơi, các cộng đoàn Công giáo đều tổ chức dâng Thánh lễ cầu nguyện cho linh hồn ngài.

Tại Rôma, hôm 17.9.2002, Ðức Thánh Cha đã gửi điện văn chia buồn đến Ðức Cha Giampaolo Crepaldi, Thư ký Hội đồng Giáo hoàng Công lý và Hoà bình, và các thành viên. Ngài cũng gửi điện văn phân ưu đến Ðức Cha Nguyễn Văn Hoà, Giám mục Nha Trang kiêm Chủ tịch Hội đồng Giám mục Việt Nam, vàBà Cố Nguyễn Văn Ấm.

Lúc 5 giờ chiều cùng ngày, ở Bệnh viện Pio XI có lễ nghi liệm xác Ðức Hồng y theo thủ tục của Toà Thánh do Ðức Cha Piero Marini, Trưởng phòng Lễ nghi của Phủ Giáo hoàng chủ sự, với sự tham dự của Ðức Hồng y Roger Etchegaray, nguyên là Chủ tịch Hội đồng Giáo hoàng Công lý và Hoà bình và là vị tiền nhiệm của ÐHY Nguyễn Văn Thuận, Ðức Cha Thư ký Hội đồng Giáo hoàng Công lý và Hoà bình Giampaolo Crepaldi, Ðức Ông Barnaba Nguyễn Văn Phương làm việc ở Thánh bộ Rao giảng Tin mừng cho các Dân tộc, Ðức Ông Phanxicô Trần Văn Khả thuộc Thánh bộ Phụng vụ và Kỷ luật Bí tích, Ðức Ông Giuse Ðinh Ðức Ðạo đặc trách Văn phòng Mục vụ Việt Nam hải ngoại, Cha Giuse Hoàng Minh Thắng là Chủ tịch Liên Tu sĩ Rôma, cùng một số linh mục tu sĩ và người quen. Ðại diện thân nhân hiện diện trong lễ nghi liệm xác là cô Hàm Tiếu, em ruột ngài đã ở Rôma gần 2 tháng để chăm sóc người anh. Ða số người tham dự là ngoại quốc vì là thời gian hè nên đa số các linh mục tu sĩ tại Rôma đang đi nghỉ nơi khác. Dù sao con số tham dự khoảng 120 người vào ngày thường cũng vượt quá dự trù của Ban tổ chức.

Gian phòng quàn xác rất đơn sơ, chỉ có mỗi cây thánh giá trên tường. Sau lời nguyện mở đầu của Ðức Cha chủ sự Marini và nghi thức xác nhận cái chết theo luật định, thi hài Ðức Hồng y với vẻ mặt bình thản như đang ngủ trong phẩm phục lễ bằng gấm đỏ viền xanh được đặt vào trong quan tài và một Ðức ông trong Toà Thánh đọc bản tiểu sử của ÐHY bằng tiếng Ý. Bản tiểu sử này đọc dài đến 10 phút và sau đó mọi người tham dự được mời ký tên vào phần tiếp theo của bản tiểu sử gồm 2 bản: một được lưu giữ trong Văn khố Toà Thánh và một được đút vào một ống sắt, buộc băng tím, niêm phong cẩn thận và bỏ trong quan tài. Tiểu sử này được đăng trong Nhật báo L’Osservatore Romano của Toà Thánh bằng tiếng Ý vào ngày hôm sau. Trong khi mọi người ký tên (mất khoảng 30 phút), các linh mục tu sĩ Việt Nam liên tục hát các bài thánh ca Việt Nam trong đó có bài Kinh Hoà Bình thật là ý nghĩa đúng với cuộc đời của Ðức Cố Hồng Y luôn tận tụy cho công việc cổ võ hoà bình và công lý. Giây phút đau lòng nhất là lúc cô Hàm Tiếu đến gặp mặt anh lần cuối trước khi quan tài đậy nắp khiến nhiều người tham dự phải khóc nức nở.

Nghi thức đóng nắp quan tài rất công phu. Sau khi hàn kín nắp đậy bằng kẽm, Ðức Cha Marini niêm phong lên nút thắt 2 giải ruban màu tím. Sau đó, các đinh vít hai đầu của nắp quan tài bằng gỗ bên ngoài được đóng ấn bằng chì rất cẩn thận.

Sau đó quan tài được chở đến Giáo hoàng học viện Thánh Phêrô nơi ÐHY Phanxicô Xaviê từng cư ngụ trong 3 năm (1955-1958) để theo học tại Ðại học Urbaniana. Quan tài được đặt trên một bục cao trước bàn thờ chính với cây Nến Phục sinh và Thánh giá bên cạnh. Ðây là nơi các giám mục, linh mục, tu sĩ và giáo dân đến thăm viếng cầu nguyện và dâng Thánh lễ cho ngài trước khi được đưa vào Ðền thờ Thánh Phêrô chiều thứ Sáu 20.9.2002 để Ðức Thánh Cha chủ sự lễ an táng.

Riêng chiều thứ Năm 19.9.2002, Thánh lễ cầu hồn cho linh hồn Ðức Cố Hồng Y do Ðức Cha Phạm Minh Mẫn của TGP Sài Gòn chủ tế với sự đồng tế của Ðức Cha Phụ tá Giáo phận Nha Trang Nguyễn Văn Nho và các linh mục trong và ngoài nước.

Chiều thứ Sáu 20.9.2002 vào lúc 5 giờ 30, ÐTC Gioan Phaolô II đã chủ sự lễ an táng với Ðức Hồng y Quốc Vụ Khanh Angelo Sodano chủ tế Thánh lễ cùng với gần 100 hồng y và giám mục. Có khoảng 4000 người tham dự trong đó người Việt từ khắp nơi tụ về dự lễ khoảng 2000 người. Về phần giám mục từ Việt Nam, có các Ðức Cha Nguyễn Văn Hoà của GP Nha Trang, Ðức Cha Phạm Minh Mẫn của TGP Sài Gòn, Ðức Cha Nguyễn Như Thể của TGP Huế, Ðức Cha Nguyễn Văn Yến của GP Phát Diệm. Trong bài giảng, ÐTC nói đến Ðức Cố Hồng y như là chứng tá trung kiên của niềm hy vọng.

Sau Thánh lễ, linh cữu của Ðức Hồng Y Phanxicô Xaviê được đưa trở lại Học viện Thánh Phêrô. Lúc 8 giờ sáng ngày hôm sau, thứ Bảy 21.9.2002, Ðức Cha Nguyễn Văn Hoà chủ tế Thánh lễ đồng tế với sự đồng tế của các giám mục Việt Nam và Ðức Hồng y Bernard Law của TGP Boston là người bạn thân thiết với Ðức Cố Hồng y Phanxicô Xaviê. Sau Thánh lễ, linh cữu ÐHY Phanxicô Xaviê được đưa ra nghĩa trang Campo Verana an táng tạm thời trong phần mộ dành cho các Kinh sĩ Ðền thờ Thánh Phêrô (nơi đây cũng chôn thi hài Ðức Ông Vinhsơn Trần Ngọc Thụ, nguyên Bí thư Ðức Thánh Cha, qua đời ngày 15.7.2002). Ðược biết có thể 1 năm sau Ðức Cố Hồng y sẽ được chôn cất vĩnh viễn ở Nhà thờ hiệu toàhồng y của ngài là Nhà thờ Madonna della Scala (Ðức Mẹ Cầu Thang).

Ngoài những bức thư luân lưu cho Giáo phận Nha Trang khi ngài làm giám mục tại đó từ 1967-1975, Ðức Cố Hồng y đã viết một số sách thu hút không những độc giả Việt Nam mà cả ngoại quốc nữa: Ðường Hy Vọng (12 thứ tiếng), Những Người Lữ Hành Trên Ðường Hy Vọng (4 thứ tiếng), Ðường Hy Vọng dưới Ánh sáng Lời Chúa và Công Ðồng Vatican II (2 thứ tiếng), Cầu Nguyện Hy Vọng (3 thứ tiếng), Năm Chiếc Bánh và Hai Con Cá (10 thứ tiếng), Chứng Nhân Hy Vọng: Các Bài Giảng Tĩnh Tâm cho Giáo Triều Rôma (8 thứ tiếng). Ngoài ra một số bài nói chuyện của ngài được thu thập lại và được in thành sách như Thập Ðại Thành Công, Niềm Vui Sống Ðạo Thế Kỷ 21, Sứ Ðiệp Ðức Mẹ La Vang, Hãy Cho Tuổi Trẻ Một Tương Lai Hy Vọng, Hãy Trao Tặng Tuổi Trẻ Nụ Cười, Ðẹp Quá Giấc Mơ.

Ngoài những tác phẩm kể trên, Ðức Cố Hồng y còn thành lập Cộng đoàn Ðức Mẹ La Vang vào năm 1998 nhân kỷ niệm 200 năm Ðức Mẹ hiện ra tại La Vang bao gồm các linh mục, tu sĩ cũng như giáo dân với mục đích sống đức tin trong sự chở che của Mẹ.

Tất cả các tác phẩm và Cộng đoàn Ðức Mẹ La Vang do Ðức Cố Hồng y thành lập nói lên được con người thật của ngài. Ðó là con người sống cho Thiên Chúa và cho Quê hương. Ðó là con người của sự thông minh nhưng biết khiêm tốn, hiền từ, nhẫn nại. Ðó là con người của niềm hy vọng, tin yêu, phục vụ và lòng tha thứ ngay cho cả kẻ thù của mình.

Theo lời Cô Hàm Tiếu là người em của Ðức Cố Hồng y túc trực thường xuyên khi ngài lâm trọng bệnh, khi cô hỏi ngài có di chúc gì để lại cho Cộng đồng Công giáo người Việt, ngài trả lời: "Hãy luôn yêu thương và tha thứ!"

Có lẽ nhiều người tiếc nuối về sự ra đi của Ðức Hồng Y Phanxicô Xaviê như một nhân tài của Giáo hội và Quê hương sớm mai một. Nhưng như cuộc đời của Ðức Cố Hồng y cho thấy, ngay trong cảnh gian lao khổ sở tù đày là chính lúc Thiên Chúa gọt giũa để đời sống của Ngài biến thành của lễ hiến tế vẹn toàn. Vì thế, cái chết của Ðức Hồng Y như là của lễ toàn thiêu và là cao điểm của một cuộc hành trình tận hiến không ngừng cho Thiên Chúa, cho Giáo Hội, và cho Quê Hương Việt Nam thân yêu. Ðức Hồng Y Phanxicô Xaviê Nguyễn Văn Thuận đã chết đi nhưng tấm gương sáng chói của Ngài vẫn còn đó để mọi người học hỏi và dấn bước noi theo.